[CHEM_O_07] 말초유전운동신경병(dHMN), 샤르코 마리 투드병(CMT2) 신약 개발을 위한 변이 Heat Shock Protein 27 ACD 수용체 구조 예측 및 저해제 다킹(docking) 연구.pdf HSP27(Heat Shock Protein 27)은 단백질의 항상성 유지에 매우 중요한 단백질 중 하나이다. 이러한 HSP27이 변이를 일으키게 되는 경우 말초유전 운동신경병(Distal hereditary motor neuronopathies; dHMN) 및 샤르코 마리 투드병(Charcot-Marie-Tooth disease type 2; CMT2)를 유발하게 된다. 이러한 변이 HSP27로 인해 발생하는 질환의 경우, HSP27를 타겟으로 하는 저해제를 투여하면 동물실험 상에서 큰 효과를 볼 수 있음이 임상적으로 나타났다. 그러나 HSP27의 분자학적 구조에 기반한 기전 연구는 아직 이루지지 않은 상태로, 효과가 있음이 알려져 있는 화합물의 유사체들을 합성하여 임상 실험을 통해 간접적으로 그 효능을 개선하고 있다. 그러나 분자학적 단계에서 고안된 효과적인 저해제 개발이 전무하여 비용대비 성과를 얻는 것에 차질이 빚어지고 있다. 본 연구에서는 상동성 모델링을 통해 변이를 일으킨 HSP27의 ACD 구조를 예측하고, COX-2 저해제 그룹 중 저해 효과가 높은 Compound 48를 각각의 변이 HSP27의 모델에 도킹하여 단백질과 리간드 간의 결합을 예측하였다. GalaxyTBM과 GalaxyRefine을 통해 모델을 예측한 결과, 이미 밝혀진 원형 HSP27과 대조되는 도메인에서 유사한 β-sheet 및 loop를 가짐을 확인 할 수 있었다. 상동성 모델링을 통해 만든 구조를 에디슨 다킹 프로그램으로 compound 48이 어떻게 결합하는지 확인하였다. 그 결과, 대조군으로 설정된 원형 HSP27과 compound 48간의 결합에서 저해제가 Arginine 136, Serine 155과 수소 결합하는 것과는 달리 변이를 일으킨 단백질 모델들은 Valine 111과 같은 다른 아미노산과 저해제가 수소 결합하거나 Tryptophan 127과 pi-pi 결합을 하는 등 차이를 나타냈다. 이런 차이는 저해제를 디자인함에 있어서 저해제가 결합부위에 결합하는 양상이 다른 변이 HSP27에 보다 효과적으로 결합하는 저해제를 설계하는데 중요한 실마리가 될 수 있다. 따라서 이 연구를 통해, 상기 질병을 유발하는 HSP27의 저해제에 대한 설계에 있어서 도움이 되는 정보를 얻을 수 있다.